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国防科技成果: 治疗神经退行性疾病的一类化学新药——2-HPA(01105)
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发布时间:2011/6/9来源:本站 我要咨询 T:
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    2-HPA系列化合物由至少230个化合物组成,是一类具有单胺氧化酶B(MAO-B)活性抑制作用的化合物,该系列化合物已先后在国内外申请多项专利,覆含了近两百万种化合物,其中500种已经被合成,且其代表性样品已经被测定。大量的神经退行性疾病模型实验以及药物安全性评价实验结果证明,2-HPA系列化合物是安全有效的。

   药效学:分别在动物体内、体外进行了2-HPA系列化合物药效学实验。实验结果证实,2-HPA系列化合物具有良好的细胞保护作用,该作用优于丙炔苯丙胺。例如2-HPA类化合物在啮噬类和灵长类动物帕金森氏病模型神经保护作用显著。在肌萎缩侧索硬化症和脑卒中动物模型中2-HPA也有较好的神经保护作用。目前已有的结果还证实2-HPA类化合物在啮齿类脑缺血模型中,可以有效的防止因缺血缺氧造成的细胞损伤。缺血7个小时后该类化合物仍显示较好的神经保护作用,提示2-HPA类化合物用于脑缺血的治疗将会有较长的治疗窗,增加病人治疗和抢救的时间。在小脑颗粒细胞和PC12细胞中,2-HPA系列化合物抑制了毒性刺激引起的细胞凋亡。改善线粒体功能和抑制3-磷酸甘油醛脱氢酶的细胞核和线粒体转移介导了2-HPA系列化合物的抗凋亡作用。

   药物代谢动力学:研究证实2-HPA系列化合物口服和静脉注射后可迅速吸收并穿过血脑屏障分布于中枢神经系统。而且该系列化合物对细胞色素P450没有抑制作用,不影响其他药物在体内的代谢。

    安全性评价:进行了2-HPA系列化合物进行了毒理学实验和Ames检测,毒理学包括对Wistar大鼠的急毒实验和狗、大鼠及小鼠的长毒实验,结果显示显示该系列化合物是安全无毒的,不影响肝肾功能。

    药学:我方在加拿大合成工艺的基础上对2-HPA的合成,中试工艺生产进行了更深入的研究,对原有工艺进行了改进,改进的工艺具有以下优势:成本低,原料简单易得;产率高,副反应少,收率是原反应的2倍;反应工艺难度低,操作简单,产物的后续分离容易操作;反应时间缩短,明显提高了经济性。该工艺条件适用于工业化生产。

   技术特点,应用范围

    本项目目前已完成了2-HPA的药物合成放大工艺,可进行中试生产,并对合成的药物进行了质谱、光谱表征和理化特性分析。

    2-HPA活性研究结果表明:2-HPA在帕金森氏病模型神经保护作用显著,在早老性痴呆、肌萎缩侧索硬化症及脑卒中动物模型中2-HPA也有较好的神经保护作用。体外研究实验表明,在小脑颗粒细胞和PC12细胞中,2-HPA抑制了毒性刺激引起的细胞凋亡。药物代谢动力学研究证实2-HPA口服和静脉注射后可以迅速吸收并穿过血脑屏障分布于中枢神经系统,而且该化合物不影响其他药物在体内的代谢。毒理学的初步实验显示该化合物是安全无毒的。

    适应症:神经退行性疾病,特别是早老性痴呆、帕金森病等。

   市场前景、效益分析:

    随着世界及我国人口老龄化的到来,老龄人将成为制药企业在21世纪面对的庞大服务群众,神经退行性疾病将是制药企业新的经济增长点,预测2010年全球神经保护类药物的市场规模将达到115亿美元。

    本项目适应症为早老性痴呆症和帕金森病患者,据保守估计,目前全世界有2000万患者,中国至少有500万患者。以每人每天1次,每次1片(粒),每片(粒)10元人民币算,每人全年药费3650元人民币。按1/20患者使用此药计算,仅中国的年销售额就可达9亿元人民币,而全世界年销售额则可达36亿元人民币。

    目前对神经退行性疾病的机理及治疗已经进行了大量的研究,但至今尚无有效、成熟的方法和药物来防治这种疾病。目前临床使用的药物多具有一些不良反应。

    自左旋多巴于20世纪60年代后期开始用于治疗帕金森病以来,患者的生活质量得到显著的改善,死亡率明显降低。迄今为止,左旋多巴仍是治疗帕金森病的“金标准”。但左旋多巴使用2-5年后往往出现疗效减退及长期不良反应,如早期反应多为胃肠道反应,长期反应包括张口、咬牙伸舌、皱眉、头颈部扭动等异常不随意运动和失眠、焦虑、噩梦、狂躁,幻觉、妄想、抑郁等精神障碍。

    目前治疗老年痴呆的药物主要有胆碱酯酶抑制剂,脑血管扩张药,钙拮抗药,防止Aβ沉积药等,目前临床应用治疗老年痴呆常用的药物如安理申,其组成成分为多奈哌齐,最常见的不良反应为头痛、疼痛、意外伤害、普通感冒、腹部器官机能紊乱和头晕目厥、心动过缓和少见的窦房传导阻滞、房室传导阻滞和癫痫也有报道。

    丙炔苯丙胺(司来吉兰,Selegiline,deprenyl)是目前唯一应用于临床的单胺氧化酶B抑制剂(MAOI-B),主要用于帕金森氏病的治疗,与左旋多巴并用有肯定的增效作用,对早期帕金森氏病具有神经保护作用,是世界上第一个进行大规模临床试验测试细胞保护作用的药物。本项目2-HPA系列化合物的化学结构与丙炔苯丙胺相似,而且与丙炔苯丙胺相比对单胺氧化酶B的抑制作用更强、选择性更高。

    神经退行性疾病已经成为严重威胁我国人口健康的重大疾病之一,我国科技部已经启动了“重大新药创新”专项,专项将针对十类重大疾病攻关,其中包括神经退行性疾病,“十一五”期间将研制30个创新药物,国家将重点支持该类药的开发。

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